Quatro meses após a morte de Dean, Sam, deprimido pela morte do irmão, passa a exercitar suas habilidades demoníacas com Ruby para se vingar de Lilith. Dean, porém, está sendo torturado no inferno, enquanto uma proposta é lhe feita todos os dias pelo demônio Alastair: “vire um torturador de almas, que a sua será poupada”. Após quarenta anos, equivalente a quatro meses terrestres, Dean é ressuscitado peloanjo Castiel, para que ele sirva as ordens do Céu. Além de Castiel, outros anjos estão na Terra, como Anna e Uriel, para impedir que Lilith quebre os 66 selos que mantêm Lúcifer preso, e que trarão o Apocalipse.

Castiel encarrega a missão de preservar os selos a Dean. Há centenas de selos, mas Lilith só precisa quebrar 66, e isso torna a tarefa difícil, uma vez que não se sabe quais selos ela pretende quebrar.

É feita uma revelação a Dean: ele é o primeiro selo e somente ele poderá impedir a quebra dos demais. Enquanto isso, Sam está tomando sangue de demônio, fazendo com que seus poderes fiquem cada vez mais fortes.No decorrer da jornada os dois irmãos acabam encontrando uma série de livros "sobrenatural", que conta exatamente toda a história dos dois e termina quando Dean é mandado pro inferno. Em busca do autor dos livros acabam encontrando Chuck, e descobrem que ele é um profeta de Deus, e esta escrevendo livros que um dia serão conhecidos como "evangelho Winchester".Uma série de acontecimentos separa os irmãos e ambos fazem o que acham que devem fazer. Dean aceita obedecer as ordens dos céus e dos anjos, e Sam foge com Ruby a procura de Lilith.

Castiel conta a Dean que Lilith é o último selo e Dean descobre que os anjos querem que o Apocalipse aconteça, e, consequentemente, os dois se rebelam contra as ordens dos céus, indo até o convento onde Sam confronta Lilith. Ao chegar ao convento, Ruby impede que Dean entre na sala, e Sam usa todo o seu poder contra Lilith, matando-a. Com isto, Lúcifer é libertado, e Ruby conta a Sam que desde o início quis trazer Lúcifer à Terra, e que ele (Sam) era o escolhido para a missão desde que nasceu. Revoltado, ele a segura e Dean a golpeia com a faca mágica.