Há algumas diferenças entre os mangas de Trigun e a adaptação para animação. Curiosamente, essas diferenças vão em direção contrária ao usual para adaptações de mangás para as telas: muito material foi acrescentado, não subtraído.

• No anime a infância de Vash e Knives é contada com mais detalhes, sendo inclusive mostrados outros personagens da tripulação além de Rem. Um deles, o temperamental Steve, inspirou a repulsa de Knives pelas pessoas normais.
• Foi acrescentado um romance entre Wolfwood e Milly que não aparece nos quadrinhos, e também uma sobrevivente da cidade de Julho que quer vingar-se de Vash.
• Só no anime há uma referência verbal direta ao fato de Vash e Knives serem "usinas" (feita por Knives); no mangá esse fato só é explicitado quando Vash tranqüiliza a usina do navio do deserto, e quando faz brotar asas de suas costas.
• A localização da cidade onde Vash morou por um tempo foi modificada. Enquanto no mangá ela ficava em meio a um "mar" de areia movediça, no anime ela é mostrada como uma cidade flutuante.
• O "Braço de Anjo" — a manifestação que dá a Vash e Knives o poder de devastar cidades — aparece como uma habilidade nata no mangá. Já no anime, ele depende das armas forjadas por Knives para funcionar.